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科研进展

老版本乐虎国际通过揭示调控HIV潜伏的重要细胞学机制发现高效HIV潜伏激活剂

发表日期:2022-01-06来源:放大 缩小

  1月5日,老版本乐虎国际王建华和陈凌课题组合作揭示调控HIV潜伏的重要细胞信号通路,发现能够高效激活潜伏HIV的小分子化合物,并提示该化合物可用于HIV潜伏根治手段,相关成果以Pharmacological suppression of glycogen synthase kinase-3 reactivates HIV-1 from latency via activating Wnt/β-catenin/TCF1 axis in CD4+ T cells为题发表于国际学术期刊Emerging Microbes & Infections上。 

  HIV作为逆转录病毒,其基因组逆转录为DNA后可整合到宿主基因组中,建立潜伏感染。CD4+ T细胞是HIV主要潜伏细胞;在组织解剖学上,肠系膜淋巴结、肠黏膜组织、生殖道黏膜组织及中枢神经系统等是HIV主要“藏匿”位点。这些潜伏的HIV不能被抗逆转录病毒药物治疗(ART)清除,这是当前实现HIV/AIDS根治的主要难点之一。“激活-杀灭”模式(Shock and Kill)是当前为实现根治所重点研发的策略之一,即利用潜伏激活剂(LRA)激活潜伏的HIV,“引蛇出洞”,然后联合ART或细胞免疫治疗杀灭激活的病毒或感染细胞,以达到清除潜伏病毒的目的。多种LRAs如蛋白激酶C(PKC)通路激活剂及表观遗传学修饰调节剂等正处于临床试验阶段。但由于HIV潜伏复杂调控机制,这些LRA在体内尚未显示高效的潜伏激活效果。 

  HIV/AIDS根治策略的发展亟待HIV潜伏机制的深入剖析。王建华团队前期曾对HIV潜伏调控机制进行了系统的研究,发现多种调控HIV潜伏的关键宿主靶点。如,色氨酸代谢产物可通过激活芳香烃受体(AHR)信号通路激活潜伏的HIV(mBio, 2019);宿主蛋白RBMX(mBio, 2020)、SUN2(mBio, 2018)、SAFB1(J Bio Chem, 2018)、Naf1(J Virol, 2017)及长链非编码RNA MALAT1(Nucleic Acids Res, 2019)是调控HIV潜伏的重要宿主因子。团队针对这些调控HIV潜伏的关键宿主靶点研发能够激活潜伏HIV的LRAs。  

  本研究发现小分子化合物6-BIO可高效激活CD4+ T细胞中潜伏的HIV, 并利用SIV(猴免疫缺陷病毒)感染的恒河猴模型评价了6-BIO激活潜伏病毒的效果。论文提示6-BIO可作为高效的LRA联合ART或细胞免疫治疗, 适用于“激活-杀灭”策略,用于HIV潜伏根治。6-BIO,汉语名字:(2ˊZ,3ˊE)-6-溴靛玉红-3ˊ-肟;英文名字:6-Bromoindirubin-3-acuteoxime,分子式:C16H10BrN3O2,是从环带骨螺中分离出的紫靛玉红染料的衍生物。 

  论文并对6-BIO激活CD4+ T细胞中潜伏HIV的机制进行了研究。科研人员发现,6-BIO通过抑制细胞内GSK-3(糖原合成酶激酶-3)激活细胞内Wnt/β-catenin/TCF1信号通路;该通路的激活可导致转录因子TCF1募集至HIV启动子LTR区域,并改变LTR区域组蛋白表观遗传学修饰,从而驱动HIV前病毒DNA转录和激活潜伏病毒。 

  该论文通讯作者为王建华和陈凌;第一作者为:闻婧(上海巴斯德研究所)、李欣(老版本乐虎国际)及赵清霞(郑州第六人民医院)。该研究得到河南师范大学常俊标团队、中山大学邓凯团队及上海巴斯德研究所苏枭和王海坤团队的支持。本研究得到国家自然科学基金及中科院前沿局重点项目的资助。 

  论文链接

     论文总结图6-BIO激活CD4+ T细胞中潜伏的HIV

利用HIV潜伏感染的CD4+ T细胞系、HIV感染治疗病人中分离的HIV潜伏的CD4+ T细胞及SIV感染的恒河猴模型,证明小分子化合物6-BIO可高效激活潜伏的HIV。分子机制上,6-BIO通过抑制CD4+ T细胞内糖原合成酶激酶-3GSK3)激活Wnt/β-catenin/TCF1信号通路,促使TCF1募集至HIV启动子LTR区域,并改变LTR区域组蛋白表观遗传学修饰,从而驱动HIV前病毒DNA转录和激活潜伏病毒。 

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